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我国科学家绘制人类32种血细胞单细胞水平转录组精细分子图谱

单细胞分子图谱构建与研究是近年来全球生物医药领域研究的前沿和热点。中国医学科学院在国家医学与健康创新工程的支持下,2017年率先启动了旨在以血液系统为突破口的血细胞分子图谱(Atlas of Blood Cells, ABC)项目,并牵头成立ABC研究联盟。联盟成员围绕血细胞发育、分化、维持及病变等,在Nature、Nature Cell Biology、Nature Immunology、Cell Stem Cell等先后发表了一系列有影响的研究论文。

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)程涛教授领衔的多个研究组在绘制了小鼠稳态造血系统的28个免疫表型血细胞群单细胞转录组图谱,并首次解析小鼠造血干细胞移植早期造血重建动力学变化规律后(Nature Cell Biology 04 May 2020https://www.nature.com/articles/s41556-020-0512-1),再次系统绘制了人各类血细胞(32种)的精细转录组图谱和转录因子调控图谱,搭建了基因表达和血细胞类型及功能预测的在线检索平台http://scrna.sklehabc.com并共享了R数据包https://github.com/pzhulab/abcCellmap,为全球血细胞深入研究提供了重要的转录组参考。该工作于2020年8月24日在National Science Review杂志在线发表,题为“Single-cell Transcriptomic Landscape of Human Blood Cells”。

研究人员从21例健康成人骨髓和少量外周血中,首先分选了从造血干细胞到祖细胞再到各谱系成熟血细胞在内的32种血细胞,并进行单细胞转录组深度测序,平均每个细胞能检测到3,000个左右的蛋白编码基因和1,700个左右的长非编码RNA(lncRNAs),为后续全血细胞图谱绘制提供了充足的数据支持。研究人员发现,编码基因与lncRNAs反映的造血分化路径保持高度一致,各血细胞亚群都具有其特异性高表达的lncRNAs。更为有趣的是,这些特征lncRNAs倾向于与邻近的特征蛋白编码基因共表达,且关联程度随血细胞的分化成熟而逐渐增强。随后,研究人员借助SCENIC软件计算的调节子活性分值,解析了造血分化过程中转录因子调控网络,挖掘了全新的潜在造血分化调控因子(如CREM,RXRA,FOXO3等);提示淋系转录调控网络具有细胞类型特异性,而中性粒细胞和单核细胞则可被共同的转录因子所调控。

为进一步绘制不同血细胞群体的分化模式,研究人员对各血细胞群体(造血干祖细胞、B细胞、NK细胞、T细胞、单核细胞、中性粒细胞和红细胞)进行重新分群分析,深入解析了各血细胞群体内部分化特征和分化轨迹。通过对红细胞重新分群分析,首次提出CD74阳性的有核红细胞可能具有免疫调节功能。

综上所述,该研究覆盖了从造血干细胞到祖细胞再到各谱系成熟血细胞在内的32种类型的血细胞,借助单细胞转录组深度测序,绘制了人全血细胞的精细分子图谱;揭示了全新的与造血分化相关的lncRNAs和转录因子,并对主要血细胞群体进行精细分群和精确定义。该图谱全面地整合了血细胞的转录组信息和免疫表型信息,为后续血液生理学和病理学研究提供了重要的血细胞注释依据和参考价值。

程涛教授、朱平副研究员和郝莎副研究员为通讯作者,助理研究员谢小韦博士、科研助理刘梦瑶和博士生张雅文为共同第一作者。中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)和实验血液学国家重点实验室罗鸿博教授、郑国光研究员、石莉红研究员、周文研究员(中南大学兼)、冯四洲主任医师、姜尔烈主任医师等多个课题组提供了重要的血细胞样本或单细胞数据,共同参与该项工作。该工作是中国医学科学院医学与健康创新工程支持的ABC血细胞图谱项目的又一重要成果,也得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金重大项目的资助。

   
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